骨折治疗的AO原则【007】

Issuing time:2018-12-21 11:19

《原则篇—AO理念和基本原则》【007】


一、引言


生物技术可以广义地描述为, 使用生物系统、活的微生物或者它们的衍生物以获得希望的益处。


生物技术应用于医学领域,寻求改善现有的治疗方法和患者的医疗质量。创伤研究的早期工作聚焦在处理生物学调控机制上,方法是直接将各种各样的生长因子用于刺激新生骨形成和骨折愈合。在可以预见的将来,组织工程调控、基因控制、细胞疗法以及新的合成药物(它们拥有全新的转运和靶向作用方式)都将成为现实。虽然生物技术可以独立使用,但大多数技术是和现代治疗策略一起应用,作为辅助措施,与手术装置相结合改善治疗效果。


很多年来,生物材料本身就已经成功地应用于创伤和骨外科。实例包括各种各样的金属合金、胶原凝胶、合成聚合物、无机羟基磷灰石、β磷酸三钙盐颗粒。用自体骨移植进行的活的成骨细胞移植同样取得了成功。生物技术在骨-肌肉创伤领域还有许多新的应用潜力,但仍然存在很多技术问题(表1-4-1 ) 。目前, 许多生物技术产品仍限于试验性应用,有待引进临床。本章节并不准备全面地回顾生物技术研究领域的最新进展,而是聚焦在当前临床实践的新进展,或者在不远的将来要引进的技术的进展。最后,也是最重要的一点,我们将讨论与生物技术产品临床实践相关的问题和隐患。



定义


1.生物技术


生物技术是一个综合性的、多样化的领域,并没有一个能够被普遍认同的单一的定义。但是,它至少应涉及以下领域中的一个:

  • DNA:染色体组、遗传药理学、基因探针、DNAì则序/接合/增幅、基因工程学、基因重组技术。

  • 蛋白质和分子(功能模块) : 蛋白质/肽测序/合成、脂/蛋白的糖基化修饰、蛋白质组、激素、生长因子、细胞受体/标记物/信息素。

  • 细胞和组织的培养和调控:细胞/组织培养、组织工程学、杂交、细胞融合、疫苗/免疫性刺激剂、胚胎调控。

  • 生物技术调控生物反应器、发酵作用、生化过程、生物浸取、生物制浆、生物漂白、生物脱硫、生物矫正、生物过滤作用。

  • 亚细胞水平的有机体 : 基因疗法、以病毒为媒介的载体。

  • 对活性生物制剂和人工合成系统的使用:传感器、医用装置等。



2. 组织工程

组织工程是一个多学科交叉的领域,它将工程学和生命科学的原理应用于发展能恢复、维持或改善组织功能的生物代用品。这包括应用生长因子或其他信号分子与支架、细胞群落、适当的生物反应器来构筑工程。因此,全面理解在体内调控组织发生的生物因子及其适当的治疗性开发是很必要的。组织工程学和现代药物研究的基础十分相似,日益展示出识别治疗目标、产生生物活性物质、把它们输送转运至目标组织,特别是在最近细胞和分子生物学领域取得的进展等方面更是如此。组织工程学与生物活性因子相结合,以多种方式刺激宿主细胞发挥功效以达到令人满意的临床目标。生物活性因子(以诱发细胞应答)的局部剂量控制系统对促进组织再生和重构有着非常重要的作用 。骨与肌肉组织工程学一般涉及以下几个方面:

  • 由可吸收生物材料制成的支架。

  • 可以促进组织生长成形的生物活性物质。

  • 释放生物活性物质所需的装置。

  • (间充质干细胞)细胞融合选择。



3.生物材料

生物材料可以是合成的,或者来源于自然物质。一般定义为一种应用在医疗装置中准备与生物系统相互作用的非活性材料。常用于创伤的材料参见表1 - 4 - 2 。


部分可吸收和完全可吸收材料在组织工程中用作细胞或其他活性生物体的支架,也可用作药物载体 。



4.骨的再生与修复

成人骨骼在再生形成正常骨骼而不形成纤维癫痕组织的能力方面几乎是一致的。骨再生包括以下3 个过程:

骨生成:从原始细胞中分化形成新骨。

骨传导:某种材料所提供的显微环境促进参与新生骨形成细胞的内向生长能力的特性。

骨诱导:刺激新生骨形成的能力。

影响骨再生的物质和因子分为4类,具体参见表1-4-3

某些材料,例如自体骨移植,本身就具有成骨、骨传导和骨诱导的能力。



二、生物技术所使用的材料


(一)支架


在生物工艺学领域,支架可以在活性细胞或者生物分子表面或内部构成三维结构,以达到可控性释放或者永久性融合的目的。支架(无论是临时的还是永久性的)应当能够在宿主体内起到促进新生组织的形成、支持指定种类细胞在指定的几何表面或者空间里增殖的作用。采用内部或者外部支架取决于需要再生的组织的种类。诸如孔隙大小数目、纤维走向等是支架参数中比较重要的部分。要实现宿主体内支架成功的功能性融合,有赖于借助适当的接触面和固定方式,使支架与宿主细胞、组织乃至整个个体形成一个整体。目前大多数支架所使用的生物材料是已经通过其他方式运用于临床的种类。仿生支架与宿主组织的形态、结构都极其相似 。可降解的生物材料通常被用于构成与细胞进行交互作用的结构,通过生物材料降解的方式控制细胞的黏附、增殖和融合。支架降解/被吸收的速率由材料本身和内植物环境二者共同决定。临时支架由可进行生物降解的多聚物、胶原、凝胶或者以上3种材料的混合物构成。



(二)可降解生物材料和不可降解生物材料


金属内植物通常被认为是不可降解的。目前在生物技术领域,大多数组织工程学产品使用的是可吸收材料,而金属材料使用范围有限。美国药典规定,在体内环境中,大部分张力性长度在60 d 内消失的材料,才能称为可吸收材料 。因此,那些张力性长度在体内超过60d仍存在的,被认为是不可吸收材料。尽管如此,如果经过足够长的时间,这些材料(如丝绸、羟基磷灰石)仍然可以被活性组织所取代。我们要求支架不仅仅能对生长中的组织提供力学方面的支持(如骨传导) ,也要求它能黏附细胞和生长因子(如骨诱导和骨传导) ,并希望它的降解产物不引起排异反应。


预制细胞转运系统目前正在研发过程中。它能够以液体制剂或者糊剂的形式进行注射,通过自发的凝胶化作用或者聚合作用在注射部位形成固体支架。完成这一研究还需要大量的临床试验和实践。目前的绝大多数可降解多聚物并不能完全满足该系统的要求。因此我们必须寻找一种在化学结构上明显有别于以往的材料 。


(三)可用于制作支架的自然源性生物材料


自然源性材料包括经过处理的珊瑚、海绵、牛骨/软骨(表1-4-4 ,表1-4-5) 。由于这些材料具有抗原蛋白,因此在使用之前必须进行针对性的处理(预处理) ,例如彻底的清洗、去矿化和(或)低温冷冻干燥。生物材料,如合成磷酸钙支架,仅仅具有骨传导的特性,但骨的理想替代生物材料也应当具备骨传导的特性。早期生物材料中能完全满足这些要求的是经过去矿化、低温冷冻干燥处理的牛长骨( DBM) ,由Urist 等在1967 年发现 。经过去矿化处理,胶原骨基质保存下来,其中包括骨形态发生蛋白( BMP ) 以及其他种类的、可以实现骨传导的生长因子。低温冷冻干燥处理使免疫原性蛋白质变性,从而减少其免疫原性。


预处理可以改变移植材料原有的结构,从而达到令人满意的结果。例如经过光氧化处理的骨软骨可用于软骨病变的置换。光氧化处理能够增加关节软骨基质内软骨的交联,从而使关节软骨基质强度、抗基质降解酶降解能力提高。经过光氧化处理的移植物比没经过处理的自体移植物移植成功率更高。由纤维、胶原或者明胶构成的凝胶体,与透明质酸产物一样,已经在动物试验和临床试验中成功地用于骨和软骨的置换治疗(表1-4-4 , 表1 -4-5 ) 。凝胶体很少被单独使用, 通常是与具有生物活性的黏合肽、药物或者细胞构成复合物使用。



(四)合成材料


一些人工合成的多聚物已经获得CE( 欧洲合格认证)和FDA( 美国食品和药品管理局)的认证,成为具有生物适应性和生物降解性的内植物材料。其中应用最广泛的是由聚交酯酸( PLLA ) ,聚乙二醇酸( PGA) 或者二者的共聚物(PLGA) 制成的支架结构。它作为一种可吸收缝合材料效果令人满意。现在,它又被作为可吸收的骨和软骨'支架应用于组织工程学领域。另外,羊毛、泡沫、海绵这些含有聚二烷基硅氧烧、丙交酯乙交酯共聚酯、羟基乙酸内酯、聚(N-异丙基)丙烯酰胺、聚氨基甲酸醋、聚β羟基丁酸酶(PHB) 以及其他可降解聚合物成分的材料,被制成细胞在骨、韧带、软骨中的载体而加以应用。通常情况下, 2 种或更多的聚合材料被制成复合材料,作为基础结构的被膜(如PLLA胶原蛋白) 。这些支架一般都具有连续的多孔疏松结构或者织物结构。这些结构有利于细胞的内向性生长、黏附和增殖。


在软骨研究中,藻酸盐,一种多聚糖,已经用于软骨细胞体外三维培养。藻酸盐单独, 或者包裹在胶囊中,能够在培养时维持原来软骨细胞的圆形表型,并阻止细胞去分化成拉长的成纤维细胞样细胞。虽然藻酸盐在体外试验中有着良好的表现,但是在体内试验性软骨修复中却没有达到预期的效果。在体内试验中,纤维蛋白凝胶似乎更好,现在用作自体软骨细胞移植(ACT ) 治疗人类膝关节的关节软骨缺损 。


人工合成凝胶已经用于隐形眼镜、伤口治疗、药物输送装置,现在正作为骨和软骨愈合的生物活性药剂的载体进行评估 。凝胶很少被单独使用一一至少在体内是如此一一而是通常作为载体或支架以便在指定的位置持续释放生物活性药物。因此, 以纤维蛋白或聚乙烯乙二醇( PEG ) 为主要成分的水凝胶被成功地应用于骨组织相关领域。通过基因工程技术将蛋白质融合在凝胶中以促进特定类型细胞生长的蛋白凝胶亦正在研发中。


最新的进展包括一种经过特别设计的重组蛋白质。它拥有一个中央环形结构(其中包含着生物活性分子)和2 条黏性尾端。这种合成的活性分子能够在缓冲溶液中自发地连接形成网状结构。这种网状结构一旦形成,每一个中央环形结构蛋白质都能够对靶细胞发送特定的信息。



(五)复合材料


组织工程学的一个关键部分是在体外培育细胞,然后将它们移植或者释放到体内指定的位置,并在该处发挥其生物学作用。在培育的过程中,细胞一般会通过被吸收的血浆基质蛋白和培养基之间特殊的交互作用(如纤维蛋白连接素、胶原蛋白) ,以及细胞膜上的(整连蛋白构成的)黏着受体,黏附在培养基下层。大部分水凝胶由于其不能吸收足够的表面基质蛋白,缺乏支持细胞延展的力学特性,从而使细胞难以和水凝胶黏合,因而不适于组织培养。温敏性水凝胶已经被研发出来,它在正常的生理温度环境中是充分疏水的,从而能够吸收基质蛋白,促使细胞伸展和牵拉。降低温度可以增加凝胶体的水合能力,使它变得柔软而肿胀,从而使黏着的细胞被释放出来。如果这一过程发生在细胞生长融合之后,那么整片细胞将会作为一个单独的整体结构从基质上分离,而不需要使用采集酶(如胰蛋白酶) 。这种酶能够破坏细胞黏着蛋白所形成的细胞间连接。分离下来的细胞有足够的强度,能够保证对其进行操作和移动后,整体结构仍完好无损 。这样就能非常方便地采集各种组织的完整细胞片,以满足组织工程学和临床应用的需要。通过完整的受体和基质的作用,细胞片能够直接植入组织,并在正常生理温度环境中迅速与组织结合, 通常不需要将其与组织表面缝合。这样移植物将能够更快地与组织融为一体并发挥功能。


不同种类的细胞片分层叠放,能够形成与正常组织结构类似的分层结构。真皮、心肌、牙周膜、泌尿道上皮、口腔上皮的细胞片已经投入使用。在眼科手术中,通过组织工程学技术得到的角膜移植物,包括缘茎和经过加工的口腔结膜细胞片,能够立即与宿主的巩膜组织相黏合(无需缝合) ,继而产生完整的角膜上皮功能。


丝绸作为外科领域中最古老的生物材料之一,由于现代生物技术的介入而获得了再生并受到关注。最新的提纯技术可以分离出丝绸纤维表面的丝胶蛋白被膜,它能够引发有害的组织副作用以及产生抗原性,以使丝绸材料在体内能够发挥更大的作用。现在仍然无法做到将这些蛋白质编织在纤维内部以使其具有更佳的化学特性。不过这些经过纯化的可降解的丝绸材料以及他们的某些片断已经可以通过克隆复制,并用于构成多种重组载体。丝绸的复制特性已被融入商用重组蛋白质的表型表现系统。


单一成分的材料(如金属和聚合物)不具备多功能性,并且在临床试验中表现出许多不足。使用多种生物材料制成的新合成物将具有新的特性。以水凝胶为例,它能够与具有生物可降解性的聚合物结构相结合(借助/不借助生物活性分子的帮助) ,以产生新的结构特性,从而促进组织形成。在凝胶体中添加无机磷酸钙盐颗粒,就能够提供成骨母细胞分化所必需的环境。新的可注射的水凝胶(含有羟基磷灰石微球颗粒) ,如Ostim ,就利用了这一特性。凝胶羟基磷灰石复合物能够形成一种紧凑的泡沫结构。这种结构具有良好的强度和刚度,在潮温或者干燥的环境中也不容易变形。由细微颗粒和凝胶体组成的复合物能够以悬液的形式被注射到骨锦上需要重建的部位,自然成形填充缺损, 并在注射后数分钟内凝固硬化。光致交联技术也已经被应用于控制生物活性物质从透明质酸衍生形成的水凝胶上匀速持续释放。这些活性物质与细胞或者可降解的释放生长因子的微球聚合物一起定植在组织中。


本文章纯作学术指导之用。


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